Биопсия сигнального лимфатического узла с использованием флуоресцентной лимфографии

Автор: Портной Сергей Михайлович — онколог-маммолог, хирург, профессор, д.м.н.

Биопсия сигнального лимфатического узла (СЛУ) при раке молочной железы (РМЖ) с cN0 и с конверсией N1 в результате эффективной предоперационной терапии в N0 является операцией, интенсивно осваиваемой онкологами Российской Федерации. Безопасность биопсии СЛУ была доказана в рандомизированных исследованиях. Ограничение объёма вмешательства на подмышечных лимфатических узлах биопсией СЛУ привело к резкому снижению частоты осложнений, связанных с подмышечной лимфаденэктомией, и, прежде всего, частоты лимфостаза верхней конечности. К новым технологиям поиска СЛУ относится технология флуоресцентной лимфографии с использованием индоцианина зелёного (indocyanine green, ICG).

Цель данной публикации — изложение возможности биопсии СЛУ при РМЖ методом флуоресцентной лимфографии с оценкой основных диагностических характеристик метода: частоты нахождения СЛУ и частоты ложноотрицательных ответов.

Анализ источников литературы.

Gould E.A. et al. были первыми, кто обосновал и применил на практике хирургическую тактику биопсии СЛУ. У больных раком околоушной слюнной железы лимфатический узел, находящийся в месте слияния передней и задней лицевых вен, по наблюдению авторов являлся сигнальным. Приводятся сведения о 9 больных, оперированных в 1951-1957 гг. СЛУ удалялся и исследовался интраоперационно гистологически. При нахождении в нём метастаза, производилась радикальная шейная диссекция, если СЛУ не был поражён, диссекция не выполнялась. Четверо больных, которым радикальная шейная диссекция не выполнялась, были прослежены от 2 до 8 лет без признаков рецидива [1]. Нахождение и морфологическая оценка состояния СЛУ, – лимфатического узла, первым воспринимающим лимфу от поражённого злокачественной опухолью органа, позволяют оценить вероятность метастатического поражения других лимфатических узлов.  В случае отсутствия такого поражения, – с высокой степенью достоверности предвидеть отсутствие метастазов в последующих лимфатических узлах и отказаться от их удаления без ущерба для эффективности противоопухолевого лечения. Такова концепция биопсии СЛУ, изложенная R. Cabanas в 1977 г. Для поиска СЛУ у больных раком полового члена автор применял рентгеновскую лимфографию с использованием контраста, вводимого в лимфатический сосуд полового члена [2].

Применительно к РМЖ речь идёт о сохранении подмышечных лимфатических узлов и предотвращении осложнений, связанных с подмышечной лимфаденэктомией: лимфатическим отёком верхней конечности, лимфатическим отёком молочной железы (при органосохраняющих операциях), нарушением кожной чувствительности на плече и в подмышечной области. Первоначально биопсия СЛУ применялась у больных РМЖ сT1-2N0M0, в настоящее время показания к её использованию ставятся значительно шире: она применима в тех случаях, когда по данным клинического обследования (пальпация, УЗИ ± тонкоигольная биопсия) отсутствуют признаки метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов исходно, то есть, cN0; либо после эффективной предоперационной системной терапии cN1→ «N0» [3,4], а также при выполнении мастэктомии по поводу протокового рака in situ [5].

Безопасность биопсии СЛУ была доказана в рандомизированных исследованиях, ставших фундаментальными для этого раздела онкомаммологии [6,7,8,9,10], а также в метаанализе рандомизированных исследований [11]. Рандомизации подвергались пациенты РМЖ T1-2N0M0 после выполнения биопсии СЛУ. Пациенты с отсутствием метастазов в СЛУ разделялись на выполнение подмышечной лимфаденэктомии (axillary lymph node dissection, ALND) и на отсутствие дополнительной операции (sentinel lymph node biopsy, SLNB). На рисунке 1 и 2 представлены результаты метаанализа рандомизированных исследований, показано отсутствие статистически значимых различий в развитии местно-регионарного рецидива и в развитии смерти от РМЖ.

Ограничение объёма вмешательства на подмышечных лимфатических узлах биопсией СЛУ узла привело к резкому снижению частоты осложнений, связанных с подмышечной лимфаденэктомией и, прежде всего, частоты лимфостаза верхней конечности [12].

Нужно ли выполнять подмышечную лимфаденэктомию во всех случаях метастатического поражения СЛУ? При раке cT1-2N0M0 и наличии макрометастазов в 1-2 СЛУ выполнение подмышечной лимфаденэктомии не снижает статистически значимо частоту местно-регионарного рецидива и не улучшает безрецидивную выживаемость и общую выживаемость у пациенток, получающих в последующем лучевую терапию [13, 14], поэтому в рекомендациях StGallen 2021 больным с cT1-2N0M0 и с макрометастазами в 1-2 СЛУ предлагается проведение послеоперационной лучевой терапии без подмышечной лимфаденэктомии [15]. В рекомендациях Минздрава России предлагается другая тактика: «В случаях обнаружения микрометастазов в 1–2 сторожевых лимфатических узлах выполнение лимфаденэктомии не обязательно. В случаях обнаружения метастаза при плановом гистологическом исследовании в одном из исследованных сторожевых лимфатических узлов проведение лучевой терапии на аксиллярную зону в дозе 50 Гр может служить альтернативой подмышечной лимфаденэктомии.» [16]

Для больных раком T1-2N1M0 после эффективной предоперационной системной терапии с исчезновением признаков метастатического поражения лимфатического узла (cN1→ сN0) выполнение стандартной технологии биопсии СЛУ (забор 1-2 лимфатических узлов) сопровождается неприемлемо высоким процентом ложноотрицательных ответов (12,6–14,2%). Для такой категории пациентов выполнение биопсии СЛУ с низкой частотой ложноотрицательных результатов возможно при одновременном удалении ранее маркированного метастатического узла и стандартной биопсии СЛУ, либо выполнение биопсии СЛУ с забором не менее 3 лимфатических узлов [17, 18, 19]. Однако для этой группы пациентов более широкие показания для подмышечной лимфаденэктомии [15] из-за повышения риска рецидива болезни в случае сохранения поражённых лимфатических узлов [20, 21], — подмышечная лимфаденэктомия показана при всех вариантах поражения СЛУ, кроме микрометастаза (менее 2 мм) в одном СЛУ.

Общепринятая в настоящее время технология поиска СЛУ основана на радионуклидной маркировке лимфатических узлов с использованием радиофармпрепаратов, включающих ^99mTc. Средний размер частиц радиофармпрепарата может колебаться от 3 до 400 nm [22], однако использование частиц размером менее 100 нм позволяет более успешно находить СЛУ [23, 24]. Большинство методических вопросов отработано при исследованиях с использованием радионуклидной методики. Показано, что место введения лимфотропного препарата: перитуморальное, подкожное над опухолью, периареолярное, внутрикожное в ареолу, субареолярное не имеют значения, любой из них позволяет осуществить успешный поиск СЛУ. Мультицентричность опухоли, предшествующая эксцизионная биопсия опухоли не мешают выполнению биопсии СЛУ [22]. Адекватность технологии поиска подтверждается высокой частотой обнаружения СЛУ (>90%) и низкой частотой ложноотрицательных заключений (<10%). Частота ложноотрицательных заключений является главной характеристикой метода, она демонстрирует, с какой частотой метастатически поражённые лимфатические узлы остаются не удалёнными у пациентов, которым выполняется только биопсия СЛУ. Первое исследование диагностических возможностей поиска СЛУ в России с использованием радиофармпрепарата и красителя было успешным, частота обнаружения СЛУ составила 91,4%, ложноотрицательные ответы получены в 6,4% [25].

Из новых технологий поиска СЛУ можно отметить появление радиофармпрепарата, содержащего молекулу таргетного действия по отношению к Т-лимфоцитам и дендритным клеткам в лимфатических узлах [^99mTc-tilmanocept (Lymphoseek®)]. Такой механизм действия и малый размер частиц (7 нм) позволяет радиофармпрепарату быстро попадать в СЛУ и надолго там задерживаться [26]. Технология с использованием наночастиц суперпарамагнитного оксида железа оказалась не хуже по диагностическим возможностям, чем сочетание радиофармпрепарата с красителем [27]. Ультразвуковое исследование с контрастным усилением может иметь достаточно высокие диагностические характеристики [28].

Флуоресцентная лимфография также является относительно новой технологией. Первая публикация по применению ICG для поиска СЛУ без использования эффекта флуоресценции относится к 1999 г. [29]. Успешное обнаружение СЛУ было получено только в 74% из 172 больных РМЖ. Первое использование ICG, основанное на флуоресцентной навигации, также было сделано японскими авторами в 2005 г.: Kitai T., Inomoto T., Miwa M., Shikayama T. СЛУ был обнаружен в 94% [30]. По мнению Ballardini B. et al флуоресцентный метод с индоцианином позволяет находить сигнальный лимфатический узел в 99,6%. Флуоресцентная лимфография с ICG позволяет легко идентифицировать СЛУ с частотой не ниже, чем при использовании радиоактивных препаратов и может использоваться как самостоятельный метод [31]. Флуоресцентная лимфография не уступает радионуклидной технологии по частоте нахождения СЛУ (94-100%) или превосходит её [30, 31, 32, 33, 34].

В нашем исследовании [35] было оперировано 99 больных со 100 случаями рака молочной железы cT1-4N0M0. 12 больных получали предоперационную химиотерапию, 8 – предоперационную гормонотерапию. Подмышечный этап операции состоял из биопсии сигнального лимфатического узла с использованием флуоресцентной лимфографии и лимфаденэктомии I–II или I–II–III уровней. Сигнальный лимфатический узел был найден в 98 случаях (98%). В 28 случаях из 98 (28,6%) были обнаружены метастазы в лимфатических узлах. У больных с N+ метастатическое поражение других лимфатических узлов кроме сигнальных присутствовало только в 35,7%. Ложноотрицательный результат наблюдался в 1 случае из 28 (3,6%). Последовательные этапы процедуры представлены на рисунках 1- 4. Выполнение метода поиска от введения препарата до получения СЛУ занимало 15-30 минут. На рисунке 5 показана редкая, но типичная ситуация. Опухоль в наружных отделах левой молочной железы, введение ICG над опухолью, изогнутая дорожка флуоресценции. При рассечении кожи, подкожной клетчатки, поверхностной и глубокой фасций обнаружены 4 флуоресцирующих лимфатических узла размерами до 5-6 мм; между ними и окончанием флуоресцирующей дорожки располагается плотный узел до 1 см не флуоресцирующий. При гистологическом исследовании в 4 флуоресцирующих лимфатических узлах метастазов не выявлено, в не флуоресцирующем лимфатическом узле – метастаз рака, тотально заместивший лимфоидную ткань.

Наши данные, а также данные огромного метаанализа, проведённого C.W.Mok et al. указывают на отличные диагностически характеристики биопсии СЛУ, проводимой с флуоресцентной навигацией.  Цитируемый метаанализ ценен тем, что в нём сравнивались разные методы поиска СЛУ. Как видим из таблицы 2, диагностические методы выстроены по диагностической ценности, на первом месте – ICG.